SPECIAL: GENOTROPIN – Irrvägen som ledde till succé

Hur kunde ett litet, halvrisigt statligt företag få fram envärldsledande produkt? En som lockats att beskriva detta fenomenär forskaren Per Frankelius. I sin doktorsavhandling nyligen gårhan mycket noga igenom utvecklingen för det som i dag ärPharmacia & Upjohn, med särskilt fokus på tillväxthormonetGenotropin (Pharmacia & Upjohn – Erfarenheter från ettvärldsföretags utveckling, Liber Ekonomi).Frankelius har ägnat sju år åt denna studie, då han gått igenomett stort antal källor och intervjuat över 200 personer. Hansintresse har främst varit inriktat på den del av nuvarandePharmacia & Upjohn, som har sitt ursprung i Kabi. Övriga ca 20företag som ingår i nuvarande Pharmacia & Upjohn beskrivs meröversiktligt. Hittills har Frankelius avhandling mestuppmärksammats för sin allmänna beskrivning av Pharmacia &Upjohn. Men den delen tillför ingenting nytt. Det är avsnittenom tillväxthormonets framväxt som är det intressanta.Kabi uppstod ur en bryggerirörelse, Stockholms Bryggerier, sominrättade ett centrallaboratorium för driftkontroll av sinaenheter. Kring detta laboratorium byggdes viss forskning upp,som delvis sträckte sig utanför området bryggerirelateradeprodukter, bland annat vitaminer, exempelvis 2-vitamin ur nyponpå 1930-talet. Det var i samband med nyponprojektet somlaboratoriet började intressera sig för avanceradetorkningsmetoder. Spray- och frystorkning av känsligt biologisktmaterial blev en spetskompetens. Den ledde sedan in på områdetblodprodukter.

Överskott födde idé

Under andra världskriget, när landet hade akutaförsörjningsproblem, var Kabi det enda företag som kundetillverka spraytorkad blodplasma. När kriget var över fannsstora mängder blodplasma i svenska beredskapslager. Det gav idénatt inleda ett arbete med blodplasmafraktionering, alltsåuppdelning av blodplasma i komponenter bestående av olikaproteiner som har olika biologiska funktioner i kroppen. Enfabrik för blodplasmafraktionering uppfördes i Stockholm någraår efter kriget. Ur denna verksamhet kom bland annat produkternaAlbumin (mot chock och brännskador) samt Gammaglobulin (motgulsot). Blodplasmafraktioneringen ledde till intresse för blodetskoagulationsprocess och företaget tog fram medel som hjälperblodet att koagulera och medel mot blodpropp. Tillverkningenskedde bland annat genom odling av mikroorganismer, en kompetenssedan ölepoken. Det blev också naturligt att utnyttjaodlingskunnandet genom att tillverka penicillin och andraantibiotika.

Från biologihållet

Kabi skiljde sig från andra läkemedelsbolag genom sin biologiskainriktning och sin bas i bryggerinäringen. Övrigaläkemedelsindustrin kom från kemibranschen eller apoteksväsendetoch har utgått från kemisk syntes i sin läkemedelsframställning.Kabi blev det naturliga företaget att vända sig till för deforskare som på 1960-talet hade lyckats med experiment, därhormoner extraherade ur hypofysen från avlidna personerinjicerades på kortvuxna patienter och fick dem att växa. PåKabi fanns kunskap att rena, isolera och karaktärisera proteinerur känsligt biologiskt material. Kabi hade också erfarenhet avatt samla in biologiskt material från sin blodverksamhet.Professor Paul Roos vid Uppsala universitet hade utvecklat enmetod att framställa tillväxthormon ur hypofyser från avlidna.Men det var professor Rolf Luft vid Karolinska institutet somföreslog att Kabi borde inleda framställning av tillväxthormonför att hjälpa patienter som riskerade att bli dvärgar. Luft varvid denna tid en av världens ledande experter på endokrinologi,läran om de endokrina körtlar- na, exempelvis hypofyseni hjärnan som bland annat bildar hormonet somatotropin som styrtillväxten. Projektet mötte hårt motstånd internt på Kabi. Marknadenansågs för liten och produkten för speciell. Ett läkemedel som enbartbehövdes av sex, sju personer per miljon bedöm-des som ointressant. Dessutom förutsågs problem med att samla inhypofyser från hela världen.

Ny ägare, ny forskningschef

Den som räddade projektet var den nyblivne forskningschefenBertil Åberg. Han rekryterades till posten 1969 avindustriminister Krister Wickman sedan staten köpt en storaktiepost i Kabi. Säljare var Pripps, som fått in Kabi iverksamheten genom fusionen med Stockholms Bryggerier några årtidigare. Bryggerikoncernen behövde kapital för att expanderaoch ville bli av med sin udda läkemedelsverksamhet, som inte varsärskilt lönsam och dessutom i behov av nyinvesteringar.Bertil Åberg och Krister Wickman var ungdomskamrater och godavänner. Åberg hade ett förflutet i vänstern, vilket också kan hapåverkat tillsättningen.Vad som räddade tillväxthormonprojektet verkar ha varithumanistiska argument, alltså att hjälpa kortvuxna barn till ettbättre liv. Åberg fick ett starkt stöd hos Wickman för att drivaprojektet vidare. Det kom ganska snart att visa sig att det nyatillväxthormonet, som fick namnet Crescormon, sålde bättre änväntat. Kabi fick på några år 70 procent av världsmarknaden.Problemet var att skaffa råvara, alltså hypofyser från avlidnapersoner. Det satte gränser för tillväxten. I slutet på1970-talet samlade företaget in 150.000 hypofyser från helavärlden. Det gick åt 50 hypofyser för att behandla en patientunder ett år. Och det fanns hela tiden en viss oro för attråvaran kunde vara infekterad och sprida virus.På sikt måste en annan råvara användas. Hoppet kom att stå tillden nya DNA-tekniken, alltså att låta en genmanipulerad bakterieproducera tillväxthormon. På 1970-talet kom det vetenskapligagenombrott som skulle möjliggöra detta. Bertil Åberg insågtidigt vilka möjligheter som öppnades och engagerade ettnybildat amerikanskt bioteknikföretag, Genentech. Han kom därmedatt teckna världens första industriella kontrakt förframställning av ett läkemedel med genteknik, 1978. Genentech,som fick 7 miljoner kr i förskott, skulle ta fram en organismmed förmåga att producera humant tillväxthormon inom en visstid. Det lyckades.

Motstånd mot genteknik

Kabi fick sedan problem med hemmaopinionen när tillverkningenskulle dras igång. Till motståndarna hörde centerpartiet ochdelar av socialdemokratin. Dagens Nyheter, Sveriges störstamorgontidning, målade upp skräckscenario på ungefär samma sättsom man drev motståndet mot kärnkraft. Gud vet vilka monster nihar i era provrör, skrev en DN-skribent.Även internt fanns motstånd mot gentekniken. Åberg engageradesig i debatten och förklarade vad den nya DNA-tekniken innebar.Många tyckte också att den gamla tekniken trots allt fungeradebra. Och råvaruknappheten kunde utnyttjas till att ta ut högapriser. Den stora chocken inträffade våren 1985. Då kom det som mångalänge fruktat, nämligen beskedet att patienter smittats avtillväxthormon och fått den dödliga Creutzfeldt-Jakobs sjukdom(galna kosjukan). De drabbade hade fått tillväxthormon som varextraherat ur hypofyser från avlidna. Det hade skett vid enforskningsinstitution i USA, men drabbade hela branschen. Kabivalde att direkt dra in Crescormon. Därmed försvann den mestlönsamma produkten, och bolaget tvingades redovisa förlust detåret. Men krisen blev kortvarig.

Skärpt konkurrens

Det fanns nämligen ett nytt tillväxthormon framme. Samarbetetmed Genentech gjorde att Kabi redan 1986 kunde lansera enersättningsprodukt, framtaget med DNA-tekniken (Somatonorm). Denersattes efter något år av en förbättrad variant (Genotropin).Med DNA-tekniken kom flera starka konkurrenter in på marknaden:Genentech och Eli Lilly. Huvudkonkurrent sedan tidigare vardanska Novo Nordisk. Mellan Kabi och Genentech fanns ett avtal,och de hade gemensamt tagit fram en produkt. Kabi hade rättenatt sälja i Europa och Asien, Genentech hade ensamrätt tillUSA-marknaden. Denna begränsning upphörde 1995.För att kunna hävda sig i den skärpta konkurrensen måste Kabisatsa hårt på marknadsföring. En strategi lades fast med trefundament. Att bedriva och stimulera klinisk forskning isamarbete med forskande läkare. Att utveckla patientvänligametoder för användningen av läkemedlet. Att erbjudaprofessionell service i form av utbildning, symposier och enomfattande databas.Centrala personer i detta arbete var marknadschefen Bo Ahlstrandoch den medicinske chefen Rolf Gunnarsson, ett dream team somfick försäljningen att gå i höjden. Det var således i förstahand en lyckad marknadsstrategi som gjorde att Genotropin komatt bli en så stor produkt. Vid starten 1986 låg försäljningenkring 200 miljoner kronor. 1989 passerades miljardstrecket, 1992tvåmiljardersstrecket. Därefter har utvecklingen inte varit likaimponerande. I dag ligger försäljningen kring tre miljarder.

Självständighet

Avgörande för det stora lyftet var också den störresjälvständighet som verksamheten kring tillväxthormonet – ellerpeptidhormonerna – fick. Jan Ekberg, som tillträdde som ny chefi Kabi i samband med krisen 1985, insåg vilken potential somfanns för området och gjorde det till ett företag i företaget.Fusionen med Upjohn har ändrat på detta. Peptidorganisationeninordnades i en mer centraliserad organisation. Ahlstrand ochGunnarsson har slutat, liksom en rad medarbetare som ingick iden tidigare så framgångsrika organisationen.Särskild kontroversiellt var beslutet 1997 att byta strategi iJapan, den klart största marknaden för tillväxthormon. I 20 årstid hade läkemedelsbolaget Sumitomo sålt det svenskatillväxthormonet i Japan med så stor framgång attmarknadsandelen låg kring 55 procent. Ledningen för P&U villesälja i egen regi för att tjäna mer. Detta motsatte sigAhlstrand. Han menade att ledningen gjorde ett kardinalfel sombröt avtalet eftersom marknadsläget är så speciellt i Japan. Detär brist på internationellt marknadsföringskunnande iföretagsledningen, som endast har god kompetens vad gälleramerikansk säljteknik, hävdade Ahlstrand.

Försvagad marknadsposition

Tillväxthormon är en extrem nischmarknad där relationerna medspecialiserade läkare betyder mycket. Sumitomo hade byggt uppdessa relationer under lång tid. Sumitomo svarade med att ingåavtal med amerikanska Genentech och israelisk-amerikanska BTG,som inte tidigare fanns på den japanska marknaden. Enligt PerFrankelius har P&U:s marknadsandel i Japan sjunkit till 35procent. Bortfallet har delvis kompenserats med ökad försäljningi USA.Avhoppen i peptidhormonorganisationen kan också fååterverkningar på kommande utvecklingsprojekt. P&U riskerar atttappa sin ledande marknadsposition när Novo Nordisk nu ryckerfram i Europa. I detta företag är tillväxthormon nämligen etthögprioriterat område.Frågan är om tillväxthormoner idag är ett satsningsområde förP&U, eller om verksamheten ska mjölkas ur för att styra resursertill annan forskning? I Stockholm fanns en plan att investera1,1 miljarder kronor i ett forskningscentrum med plats för 235forskare som skulle syssla med metaboliska sjukdomar, alltsåämnesomsättningsrelaterade sjukdomar som tillväxthormonbrist,diabetes, fetma och trombos. I somras kom beskedet att dennainvestering inte längre är aktuell.Kanske håller forskningen på att flyttas över till USA. I juniförvärvade P&U 20 procent i ett privatägt Texasföretag, Sensus,som utvecklar läkemedel för behandling av hormonella störningar.Det finns en option att köpa resten av aktierna senare. Sensushar i sen utvecklingsfas ett medel mot akromegali (jätteväxt),orsakad av en godartad tumör i hypofysen som gör att kroppen fårett överskott av tillväxthormon.Genotropin är P&U:s största produkt. Den står för sex procent avomsättningen, men vinstbidraget är betydligt större på grund avhöga priser och höga marginaler, i sin tur ett resultat av ettexisterande oligopol. Fyra stora tillverkare – P&U, NovoNordisk, Eli Lilly och Genentech – har drygt 90 procent avmarknaden. Inträdesbarriärerna är höga eftersom det gäller attetablera relationer till en liten grupp högt specialiseradebarnläkare. Företagen har därför inget intresse av attkonkurrera med priset. Myndigheterna accepterar också ett högtpris eftersom marknaden med läkemedelsmått är ganska liten (ca10 miljarder kronor). Därmed är det svårt att locka de storaläkemedelsbolagen att satsa på tillväxthormon.

Allt kan hända

En svaghet i Frankelius avhandling är att han inte utreder hurmarknaden för tillväxthormoner ser ut. Ordet oligopol finns intei avhandlingen. Det är ju den specifika marknadssituationen, somgör att det gått att tjäna pengar så länge på tillväxthormon.För P&U, och dess föregångare, har tillväxthormon varit en godaffär i 30 år! Här finns inte heller de patentproblem somdrabbar andra läkemedel, alltså dramatiska prisfall närpatenttiden gått och billiga kopior kommer in. Det går inte attpatentskydda molekylen i ett tillväxthormon eftersom det rör sigom ett hormon som finns naturligt i kroppen. Därför måste manbygga upp mervärde kring produkten. Det tar tid och etableradeföretag kan behärska marknaden länge, om de sköter sina kort.Frankelius har visat hur vinglig färden kan vara för ettläkemedel och vilka märkliga omständigheter som kan påverkautvecklingen. Allt kan hända och vara viktigt är hans tes. Hadedet blivit något tillväxthormon om inte Kabi socialiserats ochWickman och Åberg fått tillfälle att lägga humanistiska istället för rent ekonomiska aspekter på projektet? UtanAhlstrand och Gunnarssons insatser hade kanske Eli Lilly tagitöver ledarskapet på tillväxtmarknaden?

Bäst i väst

Tillväxthormonet Genotropin är det fjärde största läkemedel somsvenska forskare tagit fram, mätt efter försäljning. Överlägsenetta är förstås magsårsmedlet Losec, framtaget av Astra Hässle iMölndal utanför Göteborg. Samma forskningsenhet står också förtrean Seloken och sexan Plendil, båda mot högt blodtryck.Seloken var Astras storsäljare före Losec. Vid Astra Draco iLund har den näst största produkten sitt ursprung, astmamedletPulmicort, liksom allergimedlet Rhinocort. Kabi i Stockholmsvarar utöver Genotropin också för Fragmin mot blodpropp.Den mest produktiva forskningsmiljön verkar finnas kring riketsandra stad. Utöver tre produkter på tio i topp har ocksåforskare vid Sahlgrenska sjukhuset i Göteborg verksamt bidragittill fram gången för Genotropin.

Tio i topp

De största läkemedlen framtagna av svenskaforskare, försäljning 1998 (mkr).

Produkt Försäljning ForskningsenhetProdukt Försäljning ForskningsenhetLosec 31619 Hässle, MölndalPulmicort 5486 Draco, LundSeloken 3568 Hässle, MölndalGenotropin 3160 Kabi, StockholmXalatan 2656 Pharmacia, UppsalaPlendil 2625 Hässle, MölndalXylocain 1902 Astra, SödertäljeNicorette 1704 Leo, HelsingborgFragmin 1448 Kabi, StockholmRhinocort 1248 Draco, LundBILDTEXT: Svårigheten att skaffa råvaran – hypofyser – satte gränser förtillväxten. Till den dag man kunde framställa den med DNA-teknik.

Det började med ett bryggeri. Som satsade på forskning vid sidan om. Endag blev Kabi socialiserat. Industriminister Wickman var vän och menings-frände med Bertil Åberg, som blev ny forsknings- chef. Han satsade på attta fram ett tillväxthormon. I marknadsföringen ingick att göra medicinenpatientvänlig.

Per Frankelius har ägnat sju år åt att studera det som idag ärP&U.