Stor lär av liten

Någonting har gått snett i läkemedelsbranschen. Trots fusioner och allt större satsningar på forskning och utveckling så har de stora företagen, “big pharma”, svårt att få ut nya produkter på marknaden. Varken i år eller i fjol har några revolutionerande nyheter lanserats. Det handlar mest om produkter som bara är marginellt bättre än de som redan finns.

“Big pharma” skyller på registreringsmyndigheterna, särskilt amerikanska Food and Drug Administration, som påstås ha blivit mer konservativa och långsammare med att godkänna nya mediciner. En rad uppmärksammade indragningar har fått göras av redan godkända läkemedel, sedan allvarliga biverkningar med dödsfall uppdagats. Det kan ha gjort att FDA och de europeiska motsvarigheterna har börjat agera med större försiktighet. Men FDA förnekar att behandlingstiderna blivit längre.

Antalet nya godkända läkemedel har minskat ganska dramatiskt under senare år. 1996 gav FDA klartecken till 53 helt nya substanser, “New Molecular Entity” (NME), och 131 “New Drug Application” (NDA), alltså nya tillämpningar (en substans kan ha många olika tillämpningar). Hittills i år har FDA sagt ja till 9 NME och 25 NDA. I Europa ser det inte så annorlunda ut. I fjol var antalet nya läkemedel det minsta sedan 1992; bara 10 kom från de 20 största läkemedelsbolagen.

Kapplöpning om nya storsäljare

Det tycks som om produktiviteten i forskningen har gått ned i de stora bolagen. Många lever med pressen att försöka hitta ersättare till storsäljare som håller på att förlora sitt patentskydd. Ofta finns dagens storsäljare, som brukar kallas “blockbusters” om de når 1 miljard dollar i försäljning, bland produkter som försöker kurera kroniska välfärdssjukdomar: högt blodtryck, blodfettsrubbningar, magbesvär, depressioner och liknande.

“Big pharma” har en tendens att tänka lika och flockas kring dessa områden, med följd att de ofta kommer ut med liknande produkter. Då är risken stor att den som kommer som femma eller sexa på marknaden måste tänja sin produkt så mycket att det slutar med ett misslyckande.

Det tycks vara det som drabbat tyska Bayer i årets mest uppmärksammade läkemedelsfiasko; indragningen av en ny medicin. I stället för att som väntat bli en “blockbuster” i år, håller produkten på att sänka det tyska kemibolagets hela läkemedelsdivision. Den väntas nu bli såld till ett större företag till reapris.

Bayer hade inte särskilt mycket nytt att komma med när bolaget i januari 1998, som sexa, lanserade ett medel mot höga blodfetter, en så kallad statin. På marknaden fanns redan fem statiner: två från Merck, en från Bristol-Myers Squibb, en från Novartis och en från Pfizer.

Konkurrens bäddar för biverkningar

För att det skulle vara konkurrenskraftigt valde Bayer en ganska hög dos för sitt preparat, som fick namnet Baycol i USA och Lipobay i resten av världen. En lägre dos hade gjort det besvärligare att konkurrera med de ledande statinerna.

Men höga doser innebär risk för större biverkningar. Baycol/Lipobay fick dras in i förra månaden, sedan det kommit rapporter om att 50 personer i USA dött i en ovanlig muskelsjukdom. Det är känt att statiner kan ge svåra biverkningar. Men än så länge tycks Bayers problem med sin produkt vara företagsspecifikt och inte branschgemensamt. Rimligen har dock myndigheterna blivit mer vaksamma på statinerna.

Den stora frågan är hur Bayers fadäs kommer att påverka Astra Zenecas lansering av marknadens sjunde statin, Crestor. Den har visat fina resultat i jämförelse med de ledande statinerna, och Astra Zeneca har stora förhoppningar på produkten. Men den är ännu inte godkänd för lansering. Risken är att myndigheterna inte kommer att acceptera höjda doser av Crestor med följd att produkten inte blir så effektiv. Crestor är för övrigt framtagen av ett japanskt företag, Shionogi, som ska ha royalty motsvarande 15 procent av försäljningen.

Bayer i gott sällskap

Bayer är inte det enda företag som misslyckats i jakten på en “blockbuster”. Under senare tid finns ett par exempel på större smällar. Warner-Lambert, som nu ägs av Pfizer, fick dra tillbaka diabetesmedicinen Rezulin efter rapporter om 60 dödsfall. (Indragningen drabbade även Glaxo Wellcome, som sålde produkten i Europa, och Sankyo i Japan, som tagit fram produkten.) American Home Products har tvingats avsätta ett rekordstort belopp, drygt tolv miljarder dollar, för att hantera rättsprocesserna som följd av att bolagets bantningsprodukt Redux medfört 120 dödsfall.

På senare tid har “big pharma” drabbats av ovanligt många bakslag. Substanser i sen klinisk fas, innebärande stora, dyrbara patientstudier, har visat sig inte hålla måttet. I de fall ansökan har inlämnats till registreringsmyndigheterna har de i flera fall sagt nej eller begärt kompletterande studier. Nästan alla de stora har drabbats. Det gäller också de svenskanknutna företagen.

Bakslag för Astra Zeneca

Astra Zeneca har fått avbryta sina långt gångna studier av ett nytt medel mot kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), Viozan. Trots att tidiga kliniska studier visat på god effekt, blev resultatet mindre positivt vid större patientstudier. Förväntningarna har varit stora på Viozan, som bedömdes kunna bli en “blockbuster” efter tre, fyra år på marknaden. Tyvärr är det inte det första bakslaget för Astra Zeneca inom området andningsvägarnas sjukdomar.

Pharmacia fick nej av FDA på sin ansökan att få lansera ett nytt smärtlindrande medel med substansnamnet parecoxib (produktnamnet är ännu inte bestämt). FDA kräver fler studier, vilket innebär att en eventuell lansering kan dröja kanske två år. Substansen är en andra generationens så kallad cox-2-hämmare, som används för att lindra smärta och inflammationer, och är en uppföljare till Pharmacias storsäljare Celebrex, Celebra i Sverige. Celebrex har på kort tid blivit ett av världens mest sålda läkemedel.

De många läkemedelsfusionerna har inte löst det som verkar vara “big pharmas” huvudproblem, att hitta innovativa produkter. Historien har lärt oss att det nästan alltid är de mindre bolagen som kommer fram med de riktigt revolutionerande produkterna. De ledande tillverkarna förmår sällan att befästa uppnådda positioner. En förklaring kan vara att de har en tendens att ägna sig åt mindre riskfyllda projekt, i avsikt att bevaka den ställning de har. Men då kan det bara bli marginellt bättre läkemedel. För att få betydande förbättringar krävs att forskarna tar större risker och prövar något helt nytt. Och det verkar främst de mindre bolagen göra. Det kan ge utdelning.

Nytänkande skapade Losec

Ett klassiskt exempel är Astra, ett litet svenskt företag som på 1960-talet började forska kring magsår. Det körde fast, prövade nya och annorlunda spår för att till slut, efter ett tjugoårigt utvecklingsarbete, kunna lansera Losec, som i dag är världens mest sålda läkemedel. De två brittiska företagen Smith Kline och Glaxo var ledande på magsår, men hade inte förmågan att tänka nytt. De tappade hela magsårsområdet, som nu domineras av Astra Zeneca.

På 1970-talet var schweiziska Roche världens största läkemedelsföretag, tack vare storsäljare inom området centrala nervsystemets sjukdomar, främst det lugnande medlet Valium. Men företaget lyckades inte förnya sig, vilket ledde till att andra, mindre företag tog över området. Främst var det den amerikanska insulinproducenten Eli Lilly som fick fram Prozac, ett helt nytt medel mot depressioner. Roche har successivt halkat tillbaka och tillhör inte längre de tio stora i läkemedelsbranschen; bolaget var nummer tretton i fjol, trots en rad förvärv.

I början på 1980-talet var de tyska bolagen Hoechst (numera en del av Aventis) och Bayer etta och två i branschen, tack vare framgångar med medel mot högt blodtryck. De förmådde inte behålla sina ledande positioner inom hjärt/kärlområdet. Detta fick i stället två nya dominanter, amerikanska Pfizer och Merck. Båda har dock tagit hjälp av mindre företag för att få fram nya storsäljare.

Det finns inga tydliga stordriftsfördelar i forskningen. En del hävdar att det tvärtom finns nackdelar med att vara stor, beroende på den byråkrati som uppstår. Sannolikt är bilden mer komplex än så.

Ett nytt läkemedel genomgår flera faser: upptäckt, utveckling, kliniska prövningar. I upptäckarfasen kan det finnas fördelar med att vara stor och ha tillgång till avancerade instrument för att hitta lämpliga läkemedelssubstanser. Kartläggningen av den mänskliga arvsmassan har gjort att antalet möjliga läkemedelskandidater ökat dramatiskt. Målet med ett läkemedel är att påverka ett visst protein. I dag arbetar branschen med omkring 500 målproteiner, som forskarna försöker påverka. Med den nya kunskapen kan antalet målmolekyler öka till 10 000.

Vad gäller de kliniska prövningarna finns också fördelar med att vara stor. I praktiken är det bara de stora som har resurser att genomföra studier på tusentals patienter.

Det är i ledet mellan upptäckten av lämpliga läkemedelskandidater och de kliniska prövningarna som det inte finns några fördelar med att vara stor. När val av läkemedelskandidat ska göras, utifrån den stora mängden målproteiner, gäller det att vara rörlig, tänka självständigt, agera snabbt och kanske intuitivt. Normalt är det svårt att göra detta i en stor trög organisation med många beslutsled. Då passar det bättre med ett mindre och snabbfotat forskningsbolag.

Stor behöver liten

“Big pharma” har insett att de behöver de små forskningsbolagen. Ett tag köpte de upp lämpliga småföretag. Det var nog inte så lyckat. När nyförvärven inordnas i en jättes organisation försvinner lätt den kreativa miljön. Duktiga forskare vill ha frihet.

En lång rad avtal har också ingåtts mellan de stora och de små. Det är förmodligen en mer framkomlig väg.

Ett svenskt företag som lyckats väl på detta område är Karo Bio, som nyligen ingick sitt fjärde stora forskningsavtal kring åderförkalkning med ett stort läkemedelsbolag, denna gång American Home Products. Tidigare finns avtal med Merck (östrogenrelaterade sjukdomar), Bristol-Myers Squibb (fetma/metabola sjukdomar) samt Abbott (typ 2-diabetes).

Det senaste greppet från “big pharma” är att försöka efterlikna de små. Flera av de största har förändrat sin organisation med syfte att skapa ganska självständiga små forskningsorganisationer med egna incitamentsprogram för de anställda. Det gäller Glaxo Smith Kline, som bildat sex interna, bioteknikliknande forskningsbolag. Tanken är att de ska konkurrera om koncernens resurser. De ska även kunna gå utanför koncernen för att, till exempel, inlicensiera en substans.

Aventis, Novartis och Pfizer har vidtagit liknande åtgärder för att vara stora och små samtidigt. Astra Zeneca har organiserat sig i åtta forskningsområden. På så sätt försöker företaget förena fördelarna med att ha en kritisk massa inom högspecialiserade områden med relativt små grupper som ska bibehålla entreprenörsandan.

Storleksfixeringen avtar.

Fixeringen vid att till varje pris bli stor verkar ha lagt sig. Till detta bidrar förändrade redovisningsregler i USA, vilket har gjort det svårare att undvika långvariga och resultatnedbrytande goodwillavskrivningar vid fusioner och förvärv. Efter alla storaffärer 1999-2000 har det inte blivit några nya stora skapelser. Toppnoteringarna var 200 miljarder dollar (fusionen mellan Glaxo Wellcome och Smith Kline Beecham) och 90 miljarder dollar (Pfizers köp av Warner-Lambert).

De affärer som gjorts därefter har inte alls varit i samma klass. Johnson & Johnson har köpt Alza för tolv miljarder dollar. Bristol-Myers Squibb har tagit över Du Ponts läkemedelsdel (åtta miljarder dollar), Abbott har förvärvat BASF:s läkemedelsverksamhet (Knoll) för sju miljarder dollar och Novartis har övertagit 20 procent av de röstberättigade aktierna i Roche för tre miljarder dollar från den schweiziske finansmannen Martin Ebner.

Men nya storaffärer kan komma

Det spekuleras dock i nya storaffärer. Novartis, som fått flera bakslag med nya produkter, kan lägga ett bud på resten av Roche. Men Roche kontrolleras av två ägarfamiljer, som deklarerat att de vill behålla makten. Merck och Eli Lilly, som drabbas av stora patentutgångar, kan frestas att välja fusionsvägen. Ledningarna för dessa bolag har dock förklarat att de även fortsättningsvis ska växa organiskt. Bristol-Myers Squibb och Schering-Plough har produktproblem och kan pressas att göra något radikalt.