Bioteknik-fiaskot

Det brukar hävdas att det tar tio år att få fram ett nytt läkemedel och att kostnaden hamnar runt en miljard kronor. I så fall borde svensk läkemedelsindustri ha fått fram en rad nya produkter. Men så är inte fallet. Inte ens jätten Astra Zeneca har förmått lansera särskilt mycket nytt de senaste tio åren, trots väldiga investeringar på forskning och utveckling.

Och det är lika illa ställt med de mindre, forskningsbaserade läkemedelsbolagen, det finns omkring 70 stycken i landet, varav 13, i allmänhet de största, är börsnoterade. De har heller inte lyckats komma med nylanseringar trots att många av dem varit verksamma länge och gått in med mycket, sammanlagt omkring 17 miljarder kronor om vi summerar alla FoU-investeringar som gjorts sedan de första noterade bolagen drog i gång sin verksamhet i slutet på 1980-talet.

Det kan jämföras med börsvärdet på dessa företag, omkring 14 miljarder kronor. Eftersom börsvärdet, åtminstone i teorin, ska motsvarar nuvärdet av alla framtida vinster, så har investerarna gjort en dålig affär. Det gäller särskilt i bolag som Epicept (gamla Maxim), Karo Bio, Tripep, Oxigene och Medivir där skillnaden mellan börsvärde och investering är särskilt stor. Epicept, den sämsta placeringen, har investerat 3,5 miljarder kronor genom åren att jämföra med dagens börsvärde på 400 miljoner kronor.

Karo Bio, Medivir och Oxigene har hållit på längst, i omkring tjugo år, och i vart och ett av de tre bolagen har det totalt lagts ut mellan en och två miljarder kronor. Active Biotech, Biovitrum och Epicept har inte varit verksamma riktigt lika länge, men har satsat ännu mer, mellan två och fyra miljarder vardera. Det har inte hjälp. Några nya mediciner har det inte blivit.

Många investerare har tröttnat på branschen och lämnat den. Därför kan det vara svårt för mindre forskningsföretag att hitta finansiering för projekt som är på väg in i kliniska prövningar, alltså studier på människa. Det är då som kostnaderna brukar åka i höjden. Det är lättare att få hjälp med att starta projekt och det brukar inte vara några problem att få fortsatt finansiering om de inledande kliniska studierna visar positiva resultat.

Sverige framställs ofta som en framgångsrik biotekniknation. Men vad är bioteknik? I strikt mening innebär det ”tekniskt utnyttjande av biologiskt material”. I den meningen är inte så mycket av läkemedelsforskningen bioteknisk. I Sverige är det främst Biovitrum och Bioinvent som sysslar med biotekniska läkemedel. Men begreppet har kommit att omfatta småskalig forskning i största allmänhet.

Svenska forskare har i alla fall fått fram tre biotekniska läkemedel, i gamla statliga Kabi, nämligen tillväxthormonet Genotropin, Fragmin (mot blodpropp) och Refacto (mot blödarsjuka). Men det var på 1980-talet. Svenska företag har också lett framtagningen av olika analytiska hjälpmedel i form av instrument och metoder för att underlätta forskarnas arbete, exempelvis i bolag som Biacore och gamla Pharmacia Biotech, båda uppköpta av amerikanska GE Healthcare, samt i Biotage.

En av få som lyckats är Bengt Ågerup med sitt Q-Med. Men Q-Med använder biotekniken för att göra olika implantat och räknas till medicintekniken, en angränsade område där kraven normalt är lägre än på läkemedel och utvecklingstiderna kortare. Ett annat framgångsrikt bioteknikföretag är Vitrolife, som utvecklar näringslösningar för bland annat provrörsbefruktning. Men Vitrolife räknas också till medicintekniken och är heller inget läkemedelsföretag.

Inte heller den framgångsrike Anders Lönner, som gjort Meda till ett ganska stort läkemedelsbolag, har sysslat med läkemedelsutveckling. Meda är främst ett exempel på en framgångsrik omstrukturering av sättet att sälja läkemedel.

Nej, den bistra sanningen är att svensk forskning, både i stora och små företag, inte på många år fått fram särskilt mycket nytt inom läkemedelsområdet, vare sig med bioteknikens hjälp eller med klassisk kemisk syntes. Vi får gå tillbaka mer än tio år för att hitta en framgångsrik helt ny originalprodukt, nämligen Xalatan, ett medel mot glaukom (grön starr) som forskare på Pharmacia i Uppsala tog fram. Den ingår nu i Pfizers sortiment och tillhör bolagets största produkter, större än det välkända potensmedlet Viagra.

Alla vet att det är riskfyllt och tar tid att bedriva läkemedelsforskning. Frågan är dock om inte företagsledare, forskare, investerare och analytiker underskattat problemen. Kring forskningsbolagen har det vimlat av optimistiska prognoser och bedömningar, som inte hållit. Besvikelserna är många. Vi har sett bakslag på bakslag.

Aktiekurserna i de noterade mindre, forskningsbaserade läkemedelsbolagen styrs av händelser i form av forskningsresultat och samarbetsavtal med stora läkemedelstillverkare. Det har gått upp och ned. 2007 kommer att bli ett uselt år för de flesta. Läkemedel och bioteknik tillhör de sämsta branscherna på börsen i år.

Värsta raset har skett i Karo Bio, vars aktiekurs halverats under året. Men det har också varit betydande nedgångar i Diamyd Medical, Biovitrum, Orexo och Oxigene. Bara ett par bolag ligger på plus. Kursvinnare är ett av de minsta företagen, Eurocine, vars värde har mer än trefaldigast under året. Förklaringen är dels en företrädesemission, dels en mycket positiv analys av bolaget nyligen, som pekade på lysande framtidsutsikter. Annars följs denna typ av nya mindre bolag nästan inte alls av analytiker. Bioinvent och Medivir, båda kursförlorare i fjol, har också gått bra. Bioinvent fick ett ordentligt kurslyft i samband med ett stort forskningsavtal med Genentech i början av året.

I fjol hade Karo Bio något av ett rekordår på börsen med en uppgång på närmare 80 procent. Det såg bra ut för fortsättningen. Allt fler började tro på att det äntligen skulle lossna för bolaget, som alltid har haft många beundrare. Men i år kom i stället motgångarna slag i slag. Två fas I-studier, som drevs tillsammans med de amerikanska läkemedelsjättarna Merck respektive Wyeth, fick avbrytas. Och ett internt projekt mot höga blodfetter har också fått läggas ned.

Listan på läkemedelsprojekt som inte klarat sig har blivit lång med åren. Nästan alla läkemedelsbolagen har drabbats, i några fall har huvudprojekten fallit i sen klinisk fas, vilket fått ödesdigra resultat för kursen. Aktieägarna i Active Biotech, Maxim (nuvarande Epicept), Oxigene och Tripep har fått uppleva kursfall på 70-80 procent inom loppet av några dagar. Ta exempelvis Tripep vars hiv-projekt havererat två gånger, i september 2001 föll kursen 85 procent på kort tid. Och i september i fjol var det dags igen, då halverades kursen. Nu är hiv-projektet avvecklat och bolaget har bytt inriktning. Alla septembermånader har inte varit dåliga för Tripep. År 2000 toppade kursen på 136 kronor, omräknat för emissioner och split. I dag står kursen i 1 krona.

De flesta forskningsbolagen hade en kurstopp 2000, året då teknikbubblan sprack. Det är så illa ställt att nästan alla i dag har en kurs som är lägre än vid börsintroduktionen. Undantagen är Diamyd, Eurocine och Oasmia som alla ligger över introduktionskurs, de två sistnämnda har dock varit noterade under ganska kort tid.

Varför har det gått så dåligt? Det finns säkert många förklaringar, bland annat kan det handla om forskningsklimat och vald affärsmodell.

Eftersom det tar minst tio år att få fram ett nytt läkemedel är det nödvändigt att gå tillbaka i tiden för att förstå. Förmodligen var inte 1980- och 1990-talen någon bra tid för svensk läkemedelsforskning. Under denna tid lanserades visserligen en rad nya läkemedel som blev storsäljare, inte minst Astras magsårsmedel Losec, lanserat 1988. Men det var resultatet av forskning på 1960- och 1970-talen. Losec-projektet startade 1967.

På 1980- och 1990-talen handlade det mer om läkemedelsaffärer än om läkemedelsforskning. Läkemedelsdirektörerna stod i centrum, inte forskarna.

– Jag tycker att 1990-talet var ett svart decennium för läkemedelsforskningen, säger Mathias Uhlén, ledande svensk bioteknikforskare, i en intervju på nästa uppslag.

En rad fusioner gjordes och forskningen kom inte väl ut ur alla dessa strukturförändringar. Ett stort antal halvstora företag med en etablerad forskning försvann. Visserligen gjordes en rad avknoppningar i samband med fusionerna. Det blev starten för flera av dagens läkemedelsföretag. Men det har inte varit lätt att bygga upp en forskning från grunden, ofta utifrån projekt som ratats av de stora bolagen.

De nya företagen har haft svårt att hitta rätt affärsmodell och bytt modell flera gånger. Det finns många sätt att bedriva forskning. Normalt finansieras forskningen med återkommande nyemissioner. Men några företag har försökt skapa en kassagenererande verksamhet, i form av en etablerad rörelse eller ren uppdragsforskning, som ska finansiera den egna forskningen, helt eller delvis. Det gjorde både Karo Bio och Medivir i början. Men det gav inte så mycket och de övergav detta upplägg och satsade i stället hårdare på att investera i egen forskning med hjälp av nyemissioner.

I dag är det främst Biovitrum som tjänar pengar på uppdragsverksamhet. Men även Bioinvent får ersättningar från olika utvecklingsuppdrag. I båda fallen är det dock den egna forskningen som står i centrum.

En del företag har haft storstilade ambitioner att bli helintegrerade läkemedelsbolag med alla verksamheter – forskning, produktion och försäljning – men svängt, snävat in sig och koncentrerat sig på vissa nischer. De flesta har tvingats reducera sin personalstyrka.

En del har valt att bygga verksamheten kring en liten stab, ett slags virtuell organisation bestående av få fast anställda och ett nätverk av forskare och konsulter. De har också upptäckt nackdelen: att det är svårt att ha full kontroll, exempelvis vid de kliniska prövningarna. Flera av de stora bakslagen har kommit i företag med en virtuell organisation (Maxim, Oxigene, Tripep).

Frågan är om inte den fadäs som drabbade Diamyd i somras också kan förklaras med den virtuella organisationen. En fas II-studie fick ogiltigförklaras därför att det fanns misstanke om att data kan ha blandats samman.

Misslyckanden leder till omprövningar. En klar trend under senare år är att forskningsbolagen, för att minska risken, inriktar sig på att nå en mer begränsad patientgrupp. Då kan det nya potentiella läkemedlet få status som särläkemedel (orphan drug), vilket brukar innebära en generös behandling och hög prissättning. Både Karo Bio och Oxigene har valt denna väg för de projekt som ligger längst fram i utvecklingen. Men chansen att nå riktigt stora försäljningsintäkter minskar då i motsvarande mån.

Vad kan vi vänta oss framöver? Ett antal projekt befinner sig i fas III, vilket innebär att de i bästa fall har något år till marknadsintroduktion. Några projekt är slutförda och behandlas, eller ska behandlas inom kort, av myndigheterna. Det kan ta ett antal månader.

Närmast lansering ligger rimligen substanser från Epicept och Orexo. Epicept och föregångaren Maxim har kämpat länge med Ceplene, ett medel mot leukemi, och en registreringsansökan lämnades för en tid sedan till Emea,

EU:s läkemedelsmyndighet. Orexo har tre medel under, eller på väg till, registrering, mot akut smärta, sömnbesvär och inflammationer i matstrupen. Orexo sysslar med drug delivery, alltså metoder att göra beprövade läkemedel bättre. Utvecklingskostnaderna är betydligt lägre än för originalläkemedel liksom riskerna och försäljningspotentialen. Epicept sysslar också med drug delivery och har ett medel mot smärta i fas III.

Störst potential bland alla nya läkemedelskandidater i slutfasen av utvecklingsarbetet finns sannolikt hos Active Biotech, och dess substans laquinimod, ett medel i tablettform mot multipel skleros. I somras inleddes två globala fas III-studier, som kan ta minst två år. Det har sett bra ut hittills. Om studierna lyckas kan laquinimod troligen även fungera på andra autoimmuna sjukdomar som reumatism och diabetes typ1. Active Biotech utlicensierade laquinimod 2004 till israeliska Teva, som nu driver projektet.

Potentialen är inte lika stor i de fas III-projekt som finns hos Medivir (läppherpes), Diamyd (diabetesvaccin), Oxigene (en form av sköldkörtelcancer) och drug delivery företaget Oasmia (cellgift).

Noterbart är att det största forskningsbolaget, Biovitrum, inte har något projekt i fas III, inte heller Karo Bio som hållit på i 20 år.

______________________________________________________

”Biovitrum och Bioinvent är mest spännande”

Mathias Uhlén, Sveriges mest kända bioteknikforskare, tror mest på Biovitrum och Bioinvent. Han anser att 1990-talet, när Pharmacia sjabblades bort, var ett svart decennium för forskningen.

I förra veckan fick Mathias Uhlén, professor på KTH, ett prestigefyllt pris från Apotekarsocieteten, Scheelepriset på 200 000 kronor, för sin ”framstående forskning inom bioteknikområdet”.

Han leder i dag Sveriges största forskningsprojekt som går ut på att kartlägga funktionen hos människans alla proteiner. Vi har lika många proteiner som gener, 27 741 stycken. Kartläggningen av generna blev klar för en tid sedan. Målet är att proteinerna ska vara kartlagda år 2014. Med hjälp av omkring 200 personer och starka datorer har man nu klarat 2 600 proteiner, ungefär 10 proteiner hittas varje dag. Knut och Alice Wallenbergs stiftelse sköter finansieringen, 450 miljoner kronor, och anslagen hittills räcker till 2009.

Uhlén har medverkat till att starta sex bioteknikföretag, bland annat Pyrosequencing (nuvarande Biotage) och Affibody. Inget av bolagen sysslar direkt med läkemedelsutveckling och finns därför inte med i Affärsvärldens sammanställning. Men de utvecklar redskap för forskarna. Uhlén har därmed en unik inblick i branschens problem.

Affärsvärldens analys visar att investeringar i 13 bolag på totalt 17 miljarder kronor inte gett något resultat i form av nya produkter.

Varför är det så?

– Om det är otur, oflyt, oskicklighet eller kanske rent av för lite pengar vet jag inte. Men facit är nog det du säger. Vi har inte lyckats få fram någon storsäljare som gör att hela branschens satsningar går ihop.

Det har gått bättre i USA.

– De bolag som lyckats i USA har satsat på mer nischinriktade produkter, medan de svenska bolagen fungerat som en liten forskningsdel av det som de stora läkemedelsbolagen ändå sysslar med.

– I USA har 90-95 procent av forskningsbolagen inte varit lyckosamma. De som lyckats har dock tagit igen allt det kapital som totalt satsats i branschen.

Vad är problemet i Sverige?

– Jag tycker nästan att detta är ett forskningsprojekt i sig. Vissa faktorer kan ha spelat in. Det rör sig om ganska få bolag och då finns en viss statistisk sannolikhet att ingen av dem lyckas. Det behövs bara att en produkt kommer till marknaden så kommer hela statistiken att förändra sig.

Finansieringen?

– Europeiska bolag har, generellt sett, tyvärr fått lika mycket i kronor som amerikanska bolag fått i dollar till sin utvecklingsfas. Det gör att de som har något på gång i USA har lättare att komma ut på marknaden innan de behöver skära i sin forskningsportfölj.

Kvaliteten på forskningen?

– Det kan vara så att vi ligger fem-tio år efter USA och inte nått den riktiga toppen inom forskningen. Men det tror jag inte.

Kommer vi att lyckas någon gång?

– Ja, jag tror att det så småningom kommer att dyka upp ett och annat bolag, vars värde blir större än allt vi satsat.

Vilka företag tror du på?

– Jag tycker Biovitrum och Bioinvent är mest spännande. De är inriktade mot biologiska läkemedel och det är de som tjänar pengar i USA. De som har det tungt i dag, exempelvis Karo Bio och Medivir, har en mer traditionell inriktning. Det samma gäller ju de stora läkemedelsbolagen.

– Sverige är bra på biologiska läkemedel. Vi hade Pharmacia, som sjabblades bort på 1990-talet. Jag tycker för övrigt att 1990-talet var ett svart decennium för läkemedelsforskningen.

– Jag hoppas att vi via grundforskningen och den tillämpade forskningen ska bli ännu starkare på biologiska läkemedel. Av alla nya läkemedel som lanseras i dag är hälften biologiska.

Vad kan kartläggningen av proteinerna leda till för läkemedelsforskningen?

– Vi hoppas att vårt projekt, åtminstone på diagnostiksidan, ganska snabbt ska leda till tillämpningar. Men det är ett gigantiskt grundforskningsprojekt där vi bygger upp en publik databas. Det är dock inte fullständigt altruistiskt. Wallenberg säger i stadgarna att projektet ska gagna svensk forskning och svensk industri. Så vi försöker behålla en del av de roliga sakerna svenska.

_________________________________________________________

Förklaringar till rutorna

Kliniska prövningar:

Prekliniska studier görs på djur. Fas I är en liten studie på friska människor för att klargöra det nya läkemedlets säkerhet, fas II en mindre studie av effekt och säkerhet på sjuka patienter och fas III en stor studie där läkemedlet jämförs med gängse behandling eller placebo. Registrering innebär myndighetsbehandling för att få färdig studie godkänd.

Drug delivery:

Utnyttjas för att göra beprövade läkemedel effektivare och säkrare för patienterna. Utvecklingstiderna är betydligt mindre, liksom kostnaderna och riskerna, jämfört med att ta fram originalmediciner.

Karo Bio

Startår: 1987.

Ort: Huddinge.

Antal anställda: 74 (14 av dem ska bort).

Börsnoterat: 1999.

Börsvärde: 700 mkr.

Vd: Per Olof Wallström.

Styrelseordförande: Leon Rosenberg.

Inriktning: Diabetes, fetma, åderförkalkning, blodfetter.

Kliniska prövningar: Ett projekt i fas II, ingenting i fas I och III, sex prekliniska projekt.

Innate

Startår: 1999.

Ort: Umeå.

Antal anställda: 9.

Börsnoterat: 2004 (Aktietorget).

Börsvärde: 160 mkr.

Vd: Sune Rosell.

Styrelseordförande: Peter Sjöstrand.

Inriktning: Antibiotikaresistens.

Kliniska prövningar: Inget projekt i klinisk fas.

Orexo

Startår: 1995.

Ort: Uppsala.

Antal anställda: 68.

Börsnoterat: 2005.

Börsvärde: 1 000 mkr.

Vd: Zsolt Lavotha, lämnar posten till Torbjörn Bjerke, chef för Biolipox, när företagen går ihop.

Styrelseordförande: Håkan Åström.

Inriktning: Drug delivery med medel mot smärta, sömnbesvär och inflammerad matstrupe.

Kliniska prövningar: Ett projekt i fas I, inget i fas II och ett i III, och två projekt under registrering.

Medivir

Startår: 1988, avknoppad virusforskning från Astra.

Ort: Huddinge.

Antal anställda: 100.

Börsnoterat: 1996.

Börsvärde: 1 200 mkr.

Vd: Lars Adlersson.

Styrelseordförande: Anders Vedin.

Inriktning: Herpes, hepatit C, hiv, benskörhet.

Kliniska prövningar: Två prioriterade projekt i fas I, inget i fas II och ett i fas III (medel mot läppherpes). Dessutom fyra partnerprojekt i fas I och II där Medivir inte längre satsar egna resurser.

Diamyd Medical

Startår: 1996.

Ort: Stockholm.

Antal anställda: 14.

Börsnoterat: 1997.

Börsvärde: 800 mkr.

Vd: Anders Essen-Möller.

Styrelseordförande: Joseph Janes.

Inriktning: Vaccin mot diabetes.

Kliniska prövningar: Inget projekt i fas I, två i fas II, ett av dem på väg in i fas III.

Tripep

Startår: 1997, avknoppning från Maxim.

Ort: Huddinge.

Antal anställda: 7.

Börsnoterat: 2000 (First North).

Börsvärde: 50 mkr.

Vd: Jan Nilsson.

Styrelseordförande: Thomas Lynch.

Inriktning: Sårbehandling, vaccin mot hepatit C.

Kliniska prövningar: Ett förvärvat projekt mot fas II.

Epicept

Startår: 1993 under namnet Maxim, som bygger på forskning vid Göteborgs universitet. Maxim fusionerades med Epicept 2006.

Ort: Tarryton (New York), USA.

Antal anställda: 36.

Börsnoterat: 1996 på Amex, USA, 1997 i Sverige.

Börsvärde: 400 mkr.

Vd: Jack Talley.

Styrelseordförande: Robert Savage.

Inriktning: Cancer (originalsubstans), smärta (drug delivery).

Kliniska prövningar: Ett projekt i fas I, två stycken i fas II och ett under registrering hos EU-myndigheten Emea (ett medel mot en form av leukemi).

Biovitrum

Startår: 2001, avknoppning från Pharmacia.

Ort: Solna.

Antal anställda: 539.

Börsnoterat: 2006.

Börsvärde: 3 700 mkr.

Vd: Martin Nicklasson.

Styrelseordförande: Håkan Åström.

Inriktning:

Fetma, diabetes, inflammationer. Kontraktstillverkning av proteinläkemedel åt Wyeth.

Kliniska prövningar: Fyra projekt i fas I, fyra i fas II och inget eget projekt i fas III.

Bioinvent

Startår: 1996.

Ort: Lund.

Antal anställda: 96.

Börsnoterat: 2001.

Börsvärde: 850 mkr.

Vd: Svein Mathisen.

Styrelseordförande: Karl Olof Borg.

Inriktning: Antikroppsläkemedel mot hiv, blodpropp, åderförkalkning.

Kliniska prövningar: Två projekt på väg in i fas I, ett projekt på väg in i fas II, inget i fas III.

Oxigene

Startår: 1988, baserat på forskning vid Lunds universitet.

Ort: Waltham (Massachusetts), USA.

Antal anställda: 20.

Börsnoterat: 1993 på Nasdaq, 1996 i Sverige.

Börsvärde: 600 mkr.

Vd: Richard Chin.

Styrelseordförande: Joel Citron.

Inriktning: Cancer, ögonsjukdomen makuladegeneration.

Kliniska prövningar: Två projekt i fas I, två i fas II och ett i fas III (ett medel mot en viss typ av sköldkörtelcancer).

Active Biotech

Startår: 1997.

Ort: Lund.

Antal anställda: 89.

Börsnoterat: 1986 som investmentbolag, bytte inriktning 1997-98 genom förvärv av SBL Vaccin och Pharmacia & Upjohns forskning i Lund och började kalla sig ett bioteknikföretag.

Börsvärde: 3 200 mkr.

Vd: Sven Andréasson.

Styrelseordförande: Mats Arnhög.

Inriktning: Cancer och autoimmuna/inflammatoriska sjukdomar som multipel skleros.

Kliniska prövningar: Ett projekt i fas I, tre i fas II och ett i fas III (ett medel mot ms i samarbete med israeliska Teva).

Oasmia

Startår: 1999, ursprungligen ett forskningsprojekt från 1990.

Ort: Uppsala.

Antal anställda: 36.

Börsnoterat: 2005 (NGM).

Börsvärde: 1 100 mkr.

Vd: Julian Aleksov.

Styrelseordförande: Bo Cederstrand.

Inriktning: Drug delivery i form av nya cellgifter, även för veterinärbruk.

Kliniska prövningar: Två projekt på väg in i fas I, ett projekt i fas III (det säljs redan på licens och en variant är under registrering).

Active Biotech

Startår: 1997.

Ort: Lund.

Antal anställda: 89.

Börsnoterat: 1986 som investmentbolag, bytte inriktning 1997-98 genom förvärv av SBL Vaccin och Pharmacia & Upjohns forskning i Lund och började kalla sig ett bioteknikföretag.

Börsvärde: 3 200 mkr.

Vd: Sven Andréasson.

Styrelseordförande: Mats Arnhög.

Inriktning: Cancer och autoimmuna/inflammatoriska sjukdomar som multipel skleros.

Kliniska prövningar: Ett projekt i fas I, tre i fas II och ett i fas III (ett medel mot ms i samarbete med israeliska Teva).

Eurocine

Startår: 1999.

Ort: Solna.

Antal anställda: 4.

Börsnoterat: 2006 (Aktietorget).

Börsvärde: 270 mkr.

Vd: Hans Arwidsson.

Styrelseordförande: Karl Olof Borg.

Inriktning: Nasala vacciner mot influensa och hiv (drug delivery).

Kliniska prövningar: Ett projekt på väg in i fas I/II.